Главная Реклама О Сайте Контакты

Как ускорить заживление ран при сахарном диабете

Категория: Дальнозоркость | Автор: Эмир-сали | Дата: 19.07.2015, 07:35 | Комментари: 17 |

Лечение ран различной этиологии ложится тяжелым бременем на здравоохранение и государство в целом. Общая стоимость лечения пациентов с ранами, особенно хроническими, и снижение качества жизни этих людей трудно измеримы [9, 44]. В настоящее время интенсивно изучаются вопросы патогенеза раневого заживления острых и хронических ран. Использование в практической медицине научных данных, полученных в этой области в последние годы, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения пациентов с длительно незаживающими ранами.

Фазы раневого заживления. Острые раны заживают, проходя поочередно стадии коагуляции, воспаления, синтеза матрикса, ангиогенеза, фиброплазии, эпителизации, контракции и ремоделирования рубца [32]. Процесс заживления состоит из трех фаз: воспаления, фиброплазии и созревания [38]. Конечный результат неосложненного процесса раневого заживления – это нежный рубец с небольшим фиброзом, минимальным при наличии раневой контракции, и возвращение практически к нормальной структуре ткани и функции органа. Если рана в ходе лечения не заживает в течение 8 недель, она считается хронической [32].

Кожные язвы – наиболее типичный пример хронических ран. Хронизации процесса раневого заживления могут способствовать различные факторы: сосудистая недостаточность (венозная, артериальная); длительно существующий воспалительный процесс; некроз вследствие давления – пролежни, нейропатические язвы; физические и химические агенты – радиация, ожоги, обморожения и т.д.; инфекция – бактериальная, грибковая, смешанная, третичный сифилис; онкологические заболевания – лимфома, метастазы, первичные кожные опухоли и др.

70% кожных ран возникают вследствие изъязвления из-за повышенного давления (пролежни), диабета и на почве венозной недостаточности. Заживление хронических ран проходит те же фазы, что и в случае острых ран, а именно: воспаления, фиброплазии и эпителизации, но имеются и отличия. Заживление острых ран происходит с формированием избыточной грануляционной ткани, часто с развитием чрезмерного фиброза, ведущего к рубцовой контрактуре и потере функции. Для оптимизации лечения хронических ран полезно знать, как идет процесс нормального раневого заживления.

Фаза воспаления. Травма ткани инициирует клеточный и сосудистый ответы, в результате чего рана освобождается от девитализированных тканей, инородного материала и, таким образом, подготавливается плацдарм для заживления и регенерации. Воспалительный ответ состоит из двух главных компонентов: сосудистой реакции, проявляющейся в регионарной вазодилатации и возрастании капиллярной проницаемости, и миграции лейкоцитов в ответ на специфические хемотаксические факторы, генерируемые в ране.

Первичный сосудистый ответ на травму развивается в течение 5–10 мин и начинается с интенсивной вазоконстрикции, что способствует гемостазу. После этого имеет место активная вазодилатация, которая обычно становится более выраженной примерно через 20 мин после травмы и сопровождается возрастанием капиллярной проницаемости. Считается, что гистамин является ключевым химическим медиатором, ответственным за вазодилатацию и сосудистую проницаемость. Вскоре после ранения наблюдается адгезия тромбоцитов в месте травмы. Функция тромбоцитов заключается в инициировании формирования сгустка для достижения гемостаза. Тромбоциты также содержат различные факторы роста и вазоактивные субстанции, такие как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фибробластический фактор роста (FGF), эпидермальный фактор роста (EGF), β-тромбо-глобулин, фактор тромбоцитов 4 (PF4), тромбоцитарный фактор ангиогенеза (PDAF), серотонин, брадикинин, простагландины, простациклины, тромбоксан и гистамин [22].

Тромбоцитарная дегрануляция также инициирует каскад комплемента с формированием С3а и С5а, которые потенцируют анафилатоксины, способствуя высвобождению гистамина из базофилов и тучных клеток. Контролируемая и организованная регуляция метаболизма, а также высвобождение этих субстанций подготавливают серию процессов, которые обеспечивают неосложненное течение раневого заживления. Увеличение сосудистой проницаемости в зоне травмы является основой для притока различных клеточных популяций, включая полиморфонуклеарные лейкоциты (PMN) и мононуклеарные лейкоциты, которые созревают в раневые макрофаги и позже в лимфоциты. Возрастание капиллярной проницаемости позволяет сыворотке, богатой протеинами, проникать в интерстициальное пространство.

Отложение фибронектина создает в ране плацдарм, на который мигрируют фибробласты. Фибронектин продуцируется в первые 24–48 ч после травмы. Популяция фибробластов становится доминирующей среди всех клеток в заживающей ране, после того как фаза воспаления идет на убыль. РМN обычно являются первой клеточной популяцией в ране, последующая – мононуклеарные лейкоциты. В некоторых исследованиях высказывается предположение, что нормальное раневое заживление может происходить и в отсутствие PMN, однако моноциты должны быть представлены обязательно.

Моноциты считаются наиболее важным клеточным компонентом ранних фаз процесса раневого заживления. Тем не менее PMN необходимы для защиты раны от инфекции, уничтожения бактерий и удаления девитализированных тканевых фрагментов. Активированные нейтрофилы выделяют свободные кислородные радикалы и лизосомные энзимы, включая нейтральные протеазы, коллагеназы и эластазы, которые помогают в борьбе с инфекцией и очищении раны [37]. Для обеспечения бактериального киллинга PMN посредством окислительных внутриклеточных механизмов необходимо адекватное напряжение кислорода.

Предполагается, что роль PMN в первые 3 ч после ранения определяет течение раннего периода колонизации раны бактериями и последующего развития инфекции. Далее все в большем количестве в ране начинают появляться лимфоциты. Хотя их роль в репаративном процессе до конца не изучена, считается, что лимфоциты помогают процессу раневого заживления, секретируя цитокины, являющиеся митогенами и хемоаттрактантами для фибробластов, и одновременно способствуя очищению раны от старых нейтрофилов [6].

PMN имеют относительно короткий период жизни в острой ране и замещаются раневыми макрофагами, которые дифференцируются из циркулирующих моноцитов. Макрофаги – доминирующий тип клеток в популяции раневых лейкоцитов, они играют центральную регуляторную роль в хемотаксисе фибробластов, пролиферации и последующем коллагеновом синтезе. Производные из макрофагов факторы роста, такие как PDGF, TGF-β, интерлейкины (IL) и фактор некроза опухолей (TNF), имеют большое значение в миграции и активации раневых фибробластов.

Фаза пролиферации фибробластов. Фибробласты появляются в ране в течение 2–3 сут после ее образования и доминируют среди клеточных популяций в первую неделю. Ранний экстрацеллюлярный матрикс в значительной степени состоит из фибронектина и гиалуронатов, служащих плацдармом, на который фибробласты могут мигрировать и фиксироваться. Источник этих фибробластов – производные из покоящихся фиброцитов регионарной соединительной ткани и периваскулярного адвентиция. Фибробласты продуцируют разнообразные субстанции, необходимые для раневого заживления, в том числе гликозаминoгликаны (GAG) и коллаген. Протеогликаны – протеины, к которым прикрепляются полисахариды. Четыре главных гликозаминогликана включают гиалуроновую кислоту, хондроитин-4-сульфат, дерматин сульфат и сульфат гепарина. Они формируют аморфный гель, называемый «основная субстанция», который играет важную роль в отложении и агрегации коллагеновых фибрилл.

В период фибробластической пролиферации продуцируется коллаген. Количество коллагена постоянно возрастает в течение приблизительно 3 недель, достигая стабильного уровня, когда коллагеновый синтез становится равным коллагеновому лизису. Увеличение содержания коллагена в ране в фазе фиброплазии коррелирует с увеличением прочности раны.

Ангиогенез сопровождает фазу фиброплазии и очень важен для процесса формирования рубца, так как рост новых капилляров должен сопровождать продвижение фибробластов в рану и обеспечивать их метаболические нужды. Если ангиогенез не удовлетворителен, миграция фибробластов останавливается и раневое заживление прекращается. Ишемические язвы у пациентов с облитерирующим атеросклерозом – классический пример этого феномена. Некоторые биохимические стимулы ангиогенеза исходят от макрофагов и тромбоцитов. Эндотелий растущих капилляров продуцирует деградирующие агенты активаторов плазминогена и коллагеназы и, таким образом, наводняет рану энзимами деградации фибринного сгустка и новообразующейся рубцовой ткани.

В течение первых 2–3 сут после ранения активность фибробластов способствует клеточной репликации и миграции и в меньшей степени – коллагеновому синтезу. В этот период наблюдается незначительный прирост прочности раны, вследствие чего она нередко обозначается как «скрытая (lag)» фаза. Этот термин в настоящее время не употребляется, так как установлено, что в указанный период существенно возрастает активность клеточного метаболизма и роста фибробластов.

На 3–4-е сутки после ранения растущие массы фибробластов начинают синтезировать и продуцировать значительное количество экстрацеллюлярного коллагена. Коллагеновый синтез является характерной чертой фиброплазии. Фибробласты – главный источник коллагена и раневой соединительной ткани. Синтез коллагена начинается как внутриклеточный процесс, в результате которого вначале производится мономер, активно секретирующийся в экстрацеллюлярную раневую среду, где происходит полимеризация в коллагеновые фибриллы. В них затем ковалентно формируются поперечные связи, вследствие чего значительно возрастает прочность раны.

Сигналом, активизирующим продукцию коллагена, является комбинация факторов роста, стимулируемых гипоксией и продуктами анаэробного метаболизма, такими как молочная кислота [19]. На 1-й неделе после ранения активность синтеза коллагена достигает максимума, и незрелые коллагеновые фибриллы становятся гистологически видимыми в ране. Коллаген – важный строительный материал соединительной ткани, из него образуются три полипептидные цепи, причем каждая цепь закручена против часовой стрелки [26]. Три цепи комбинируют спираль, свернутую по часовой стрелке, которая формирует основную коллагеновую единицу, называемую тропоколлагеном. Коллагеновые волокна, образованные из тропоколлагена, организованы в строго определенной последовательности. Эти коллагеновые волокна в свою очередь комбинируют коллагеновые фибриллы, которые объединяются и формируют коллагеновые пучки.

Коллаген содержит гидроксипролин и гидроксилизин. Гидроксилированные аминокислоты – единственные в своем роде в коллагене, и их количество в организме относительно невелико. Кроме того, коллаген практически лишен серосодержащих аминокислот – цистеина и триптофана. В организме человека идентифицировано по крайней мере 13 типов коллагена. Наиболее распространенные типы коллагена и их распределение представлены в табл. 1 (см. бумажную версию журнала) [24].

Тип I через тип III формирует фибриллы, которые в основном ответственны за прочность тканей в организме. Тип I коллагена образуется главным образом в коже, сухожилиях и костях и представляет около 90% коллагена в организме. Тип I коллагена имеет низкое содержание гидроксилизина. Тип II коллагена представлен прежде всего в гиалиновом хряще и тканях глаза и имеет довольно высокую концентрацию гидроксилизина. Тип III коллагена обнаружен в коже, артериях и стенке толстой кишки и имеет высокое содержание гидроксипролина и низкое – гидроксилизина. Тип IV коллагена преимущественно образует базальные мембраны и насыщен гидроксилизином. Тип V коллагена сходен с коллагеном типа IV и содержится в базальной мембране и других тканях. В неповрежденной коже коллаген типа I и III присутствует в пропорции приблизительно 4:1. В гипертрофических и незрелых рубцах около 33% коллагена типа III, соотношение коллагена типа I и III изменяется до 2:1.

Нормальный коллагеновый синтез происходит внутриклеточно и продолжается во внеклеточном пространстве. Ингибирование коллагенового синтеза может осуществляться на различных участках метаболической цепочки. Содержание коллагена в ране регулируется балансом между продукцией и лизисом коллагена посредством коллагеназы. Активность коллагеназы контролируется многими факторами, включая паратироидные гормоны, адренокортикостероиды и колхицин. Контроль за этими процессами открывает терапевтические возможности для вмешательства в процесс раневого заживления и предотвращения патологического формирования рубца.

Фаза созревания. Через 3 недели после травмы устанавливается равновесие между синтезом коллагена и его лизисом, после чего начинается ремоделирование тканей в формирующемся рубце. Этот процесс продолжается около 2 лет, и, хотя при этом не наблюдается возрастания количества коллагена, происходит формирование коллагеновых фибрилл в более организованные структуры под влиянием локальных механических факторов. В течение этой фазы рубцовая ткань продолжает наращивать прочность.

Большинство коллагена типа III откладывается довольно рано в процессе раневого заживления, замещая коллаген типа I. Содержание гликозаминогликанов постоянно уменьшается до уровня, определяемого в нормальной дерме. В процессе созревания рубца продолжается формирование поперечных связей между молекулами коллагена, и постепенно в нем достигается соотношение коллагена типа I и III, как в нормальной коже, т.е. 4:1. Длительность фазы созревания зависит от различных факторов, включающих генетические особенности пациента, возраст, локализацию раны на теле, тип травмы и длительность воспалительного процесса. В «свежих» ранах lag-фаза прироста прочности наблюдается в течение 10–14 сут. В последующие 4 недели прочность раны быстро растет, в результате формирующийся рубец достигает почти 70% прочности неповрежденной ткани. Затем наблюдается плато, в течение которого прочность рубца постепенно доходит до 80% исходной прочности ткани. Однако зажившая рана никогда не достигает прочности нормальной ткани.

Эпителизация. Эпителизация раневой поверхности является критерием успешного лечения раны и представляет собой ряд последовательных событий, включающих мобилизацию, миграцию, митоз и клеточную дифференциацию эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки, непосредственно прилежащие к ране, стимулируются к началу миграции после устранения контактного ингибирования. В результате их рост идет в направлении от прилежащих интактных эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки продвигающегося переднего края начинают увеличивать скорость митозов и продолжают покрывать раневую поверхность до встречи с эпителиальными клетками противоположного края раны. С этого момента дальнейшая клеточная миграция прекращается благодаря феномену контактного ингибирования.

Раневая контракция. Уникальная особенность заживления хронической раны – феномен раневой контракции. Хотя контракция имеет большое значение в уменьшении размеров раны, этот процесс носит беспорядочный характер и может привести к дезорганизации структурной интеграции, потере функции и косметическому дефекту. Раневая контракция начинается примерно с конца 1-й недели после ранения. В это время часть раневых фибробластов трансформируется в специализированные клетки, которые содержат a-гладкомышечный актин (нормальный фибробласт содержит β- и γ-актин). Эти специализированные клетки называются миофибробластами. Миофибробласты способны к прочной фиксации посредством десмоса и прилипания.

Так как миофибробласты фиксируются между собой и к краям раны, подлежащая грануляционная ткань сокращается, стягивая края раны. Одновременно синтезируется коллаген и образуются поперечные связи между волокнами, формируя ригидное раневое ложе [35]. Существуют различные мнения о роли миофибробластов в процессе раневой контракции. В ряде исследований показано, что миофибробласты присутствуют в контрактирующих ранах в высокой концентрации и с высокой экспрессией a-гладкомышечного актина после завершения контракции раны. Это обычно наблюдается на 12–15-е сутки после ранения [10].

Экспрессия гладкомышечного α-актина также связана с инициированием клеточного апоптоза (программированной клеточной смерти) и может отражать терминальные процессы дифференцировки [12]. Экстрацеллюлярный матрикс сам способен к контракции в отсутствие миофибробластов, особенно если содержание коллагена типа III высокое, в присутствии таких факторов роста, как TGF-β и PDGF [39]. Действуют ли эти механизмы целиком in vivo, пока не ясно.

Трансформация фибробластов в миофибробласты инициируется TGF-β и механическими стимулами, генерируемыми от сил, препятствующих раневой контракции [7]. Когда силы, противодействующие раневой контракции, ослабевают, клеточная поверхность фибронектина высвобождается, рецепторы на клеточной поверхности миофибробластов становятся малочувствительными к факторам роста, таким как PDGF, EDF, и клетки возвращаются в нестимулированное состояние. Хотя точный механизм этого процесса неизвестен, предполагается, что он связан с циклическим аденозин-монофосфат/протеин-киназа А путем [15]. Апоптоз раневых фибробластов наблюдается после того, как останавливается раневая контракция. Апоптоз миофибробластов имеет место, даже если в рану добавляются факторы роста [8, 36]. Раневая контракция продолжается и после заживления раны [5]. Эпителизация раны сама по себе не может остановить процесс раневой контракции.

Продукция грануляционной ткани. Кроме раневой контракции, хронические раны отличаются от острых количеством грануляционной ткани, которая состоит из многочисленных капилляров и поддерживающего матрикса, богатого фибробластами, воспалительными клетками, эндотелиальными клетками, перицитами и миофибробластами. Первичным стимулом для неоваскуляризации грануляционной ткани является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и фактор роста фибробластов 2 (FGF2) [23]. Когда в эксперименте VEGF удаляли из ран, наблюдалось почти полное отсутствие грануляционной ткани. Кроме того, когда эндотелиальные клеточные поверхностные интегрины (ay и b3) блокируются специфическими ингибиторами-пептидами либо антителами антиинтегринами, раневой ангиогенез останавливается и нормальное раневое заживление прекращается.

С прогрессированием раневого заживления грануляционная ткань превращается из высоковаскуляризированной, богатой клеточными элементами ткани в относительно аваскулярный и бесклеточный матрикс коллагена. Предполагается, что апоптоз – это механизм, посредством которого клетки, присутствующие в грануляционной ткани, удаляются из раны [8]. После заживления раны все большее число клеток обнаруживается на различных стадиях апоптоза. Нарушение этого процесса приводит к образованию хронической раны с большим количеством клеточных элементов и формированием выраженной рубцовой ткани. Подобное часто наблюдается в ожоговых ранах, которые остаются открытыми более 3 недель, когда формируется рубцовая контрактура или гипертрофический рубец.

Миофибробласты исчезают после заживления раны. В гранулирующих ранах, покрытых кожным трансплантатом, наблюдается быстрая резорбция клеточных элементов. Возможные механизмы, ответственные за этот процесс, инициируются вследствие взаимодействия факторов роста, таких как TNF, TGF-β, TGF-α и PDGF, которые высвобождаются из тромбоцитов, лейкоцитов и моноцитов.

В настоящее время исследования процесса раневого заживления сфокусированы на факторах роста и возможности их использования в лечении хронических ран. Основные факторы роста и их характеристики представлены в табл. 2 (см. бумажную версию журнала) [2, 7].

Факторы роста были открыты благодаря их способности стимулировать митозы клеток в культуре без сыворотки [7, 8]. Как установлено, они играют роль в клеточном делении, миграции, дифференциации, протеиновой экспрессии и продукции энзимов [28, 34]. Факторы роста могут оказывать влияние на клетки-мишени в паракринной, аутокринной, интеркринной (действуя внутри клетки, которая продуцирует их) или эндокринной манере. Почти все они являются пептидами, которые связываются с клетками-мишенями посредством высокоаффинной клеточной поверхности, на которой расположены рецепторы протеинов. Рецепторные связи обусловливают внутриклеточные реакции, до конца не изученные. Многие факторы роста инициируют внутриклеточное фосфорилирование фрагментов тирозина в белок [7].

Активация клеточного рецептора внутриклеточными киназами может также активировать G протеины (гуанин – нуклеотидный регулятор протеинов) и в свою очередь активировать протеинкиназу С [22]. Активация протеинкиназы С может способствовать внутриклеточному притоку кальция. Конечный результат протеиновой энзиматической активации – нарушение генной экспрессии, ответственной за белковый синтез и клеточную пролиферацию. Факторы роста потенцируют заживление ран, стимулируя ангиогенез и клеточную пролиферацию, влияя на продукцию и деградацию экстрацеллюлярного матрикса, и одновременно являются хемоаттрактантами для лейкоцитов, моноцитов и фибробластов.

Выделяют семь главных семейств факторов роста: эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-b), инсулиноподобный фактор роста (IGF), тромбоцитопроизводный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), колониестимулирующий фактор (CSF) и интерлейкины (ILs) [37]. Острые раны содержат различные факторы роста, которые играют решающую роль в исходных фазах раневого заживления. PDGF, например, высвобождаются из тромбоцитов вскоре после тромбоза сосудов и достижения гемостаза. Процессы в начале раневого заживления отражают точный баланс между протеолитической активностью и синтезом матрикса, что приводит к неосложненному и быстрому раневому заживлению. В хронических ранах этот баланс нарушается. Понимание нарушения равновесия факторов роста в хронических ранах позволяет проводить их правильное лечение.

Раневое заживление происходит при контролируемой репликации специализированных клеток. Жидкость, собранная из острых ран, стимулирует синтез ДНК, увеличивая ее содержание в три раза по сравнению с фибробластами, растущими в культуре без сыворотки. И наоборот, жидкость, собранная из хронических ран, уменьшает синтез ДНК в культуре фибробластов. Количественно продемонстрировано, что в хронических ранах снижен уровень PDGF, FGF, βEGF и TGF-β в сравнении с острыми ранами [15]. По мнению некоторых авторов, снижение концентрации факторов роста не может полностью объяснить уменьшение скорости раневого заживления [8]. Например, в язвах на почве венозной недостаточности и сахарного диабета факторы роста присутствуют, однако они могут быть блокированы в фибриновой муфте, окружающей капилляры, вследствие чего теряют свою активность [32]. Даже если факторы роста содержатся в хронической ране, раневые протеиназы могут нейтрализовать их эффект. Для того чтобы факторы роста оказывали положительное влияние на раневое заживление, необходимо присутствие минимальной критической концентрации физиологически активного гормона в ране. Если факторы роста продуцируются недостаточно или быстро метаболизируются, раневое заживление будет нарушаться.

В ряде исследований оценивался эффект влияния экзогенно внесенных факторов роста на заживление хронических ран. В этих работах применяли аутологичную смесь, полученную из тромбоцитов, содержащую PDGF, TGF-β, PDAF, PF4 и производный из тромбоцитов эпидермальный фактор роста (PDEGF). В результате было показано ускорение раневого заживления по сравнению с контрольной группой [21]. При применении для лечения пролежней PDGF-BB и βFGF получены обнадеживающие результаты, а при использовании IL-1β положительного эффекта не было [33]. Считается, что интерлейкины активируют макрофаги, гранулоциты и моноциты, а также стимулируют секрецию других факторов роста. Однако клиническое изучение IL-1 не показало какого-либо ускорения раневого заживления по сравнению с контрольной группой пациентов [27]. Имеется сообщение о применении EGF и TGF-β для лечения язв на почве венозной недостаточности [29]. PDGF с успехом используется для лечения диабетических язв стопы [17, 42].

В исследованиях по эпителизации донорских мест после взятия расщепленного лоскута кожи получены обнадеживающие результаты. Эти раны более однородны, что позволило стандартизировать исследования [3, 18]. Было продемонстрировано ускорение заживления донорских мест в первые сутки при местном использовании EGF [3]. Однако это различие клинически не имело большого значения. Гормоны роста применяли у детей с ожогами, у которых забирали кожные трансплантаты. При этом наблюдалось ускорение заживления ран и уменьшение длительности госпитализации пациентов [18]. Факторы роста являются своеобразными локальными стимуляторами процесса раневого заживления, способствующими преодолению ингибирующего влияния различных неблагоприятных воздействий [14].

Несмотря на возрастающее число клинических исследований, демонстрирующих положительный эффект от местного применения факторов роста, сами по себе они не способствуют заживлению хронических ран, если не учитывается патология, на фоне которой развивается раневой процесс [4, 13, 21, 29, 30]. В этих случаях для достижения эффекта необходимы усилия по лечению общих и локальных факторов, повлиявших на развитие хронической раны, таких как артериальная или венозная недостаточность, сахарный диабет, инфекция и др. Однако даже при коррекции основной патологии не все хронические раны можно лечить факторами роста. Кроме того, следует иметь в виду, что гетерогенность хронических ран делает проведение контролируемых проспективных рандомизированных исследований очень сложными, если вообще возможными, а полученные результаты часто трудны для сравнения [6].

Изучение раневого заживления фетальных тканей помогает объяснить результаты некоторых наблюдений за хроническими ранами. Фетальные раны имеют малую тенденцию к рубцеобразованию, и в них не образуется заметного количества грануляционной ткани. Интересно, что поврежденные фетальные ткани у детей не содержат заметного количества TGF-β1, тогда как в ранах взрослых данная изоформа находится в изобилии. Считается, что факторы роста семейства TGF в первую очередь ответственны за гипертрофическое рубцеобразование, особенно изоформы β1 и β2 [13]. Изоформа TGF-β3 недавно описана и может оказывать ингибирующее действие на образование рубца, являясь природным антагонистом TGF-β1 и TGF-β2 изоформ [11].

Исследовано влияние на раневое заживление ингибирования TGF-β1 и TGF-β2 с антителами против этих двух изоформ. Установлено уменьшение образования рубцовой ткани. Добавление TGF-β3 снижает продукцию TGF-β1 и TGF-β2 [11]. Цитокины, а именно интерферон-γ (INF-γ), INF-β и INF-2β, могут также способствовать уменьшению рубцеобразования [3, 40]. Эти цитокины уменьшают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и фибронектина, снижая продукцию mРНК, необходимую для образования коллагена типа I и III. Содержание коллагенового гидроксипролина также уменьшается [6].

На модели ран у грызунов установлено, что добавление антител к воспалительным цитокинам TNFα и IL-I способствует уменьшению образования послеожоговых рубцовых контрактур [20]. Целью этих исследований была разработка методов лечения, влияющих на нормальное раневое заживление путем использования раневых факторов роста, одновременно ингибируя чрезмерное формирование рубцовой ткани.

Избыточное образование рубцовой ткани – еще одна особенность хронической раны. Несмотря на первичное закрытие раны, возможны отклонения от нормального процесса заживления в сторону его хронизации, что обусловлено фибропролиферативными расстройствами. Эти отклонения характеризуются чрезмерным отложением коллагена либо чрезмерной продукцией коллагена, протеогликанов и фибронектина, а также нарушением процесса деградации коллагенового структурного матрикса. Имеются две формы фибропролиферативных расстройств, вызывающих особый интерес, – это гипертрофическое рубцевание и келоидообразование.

Значение матриксных металлопротеиназ. На ранних этапах в заживающих ранах образуется фибриновый сгусток, играющий важную роль в гемостазе, закрытии раны и контроле бактериальной контаминации. Сгусток фибрина, однако, сам по себе препятствует эпителизации раны и отложению коллагена. Поэтому он должен быть удален до образования грануляционной ткани. Лизирование сгустка происходит под воздействием раневых переваривающих энзимов, высвобождаемых макрофагами, тучными клетками, эндотелиальными клетками, кератиноцитами и фибробластами.

Мигрирующие кератиноциты способствуют экспрессии активаторов урокиназы (uPA) и активаторов тканевого плазминогена (tPA), которые конвертируют плазминоген в активную форму – плазмин [16]. Кератиноциты также способствуют повышению продукции раневых матриксных металлопротеиназ (ММР), таких как ММР-9 (желатиназа В), ММР-1 (кишечная коллагеназа), ММР-10 (stomelysin-2) и др. Присутствие ММР очень важно для раневого заживления [25]. В то же время ММР могут препятствовать заживлению хронических ран. Важную роль в этих процессах играют и тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (TIMP).

Последние исследования показали, что хронические раны содержат много нейтрофилов, которые секретируют ММР-8 и эластазы, ведущие к чрезмерной белковой деградации и инактивации раневых факторов роста [14, 41, 45, 46]. В настоящее время известно четыре ММР, которые в состоянии разрушать фибриллярный коллаген [46]. ММР-1 выделяется главным образом кератиноцитами в краях раны. ММР-2 (желатиназа-2) изучена мало, обычно находится в соотношении 1:1 к TIMP-2. ММР-8 экспрессируется главным образом раневыми нейтрофилами и найдена в высокой концентрации в раневых тканях при наличии различных изъязвлений, как, например, при пародонтозе, ревматоидном артрите и остеоартрите. ММР-13 локализуется только в опухолевых клетках при раке молочной железы. Роль в процессе раневого заживления неясна.

Хронические раны содержат высокие концентрации ММР в сравнении с острыми ранами [1, 13]. Например, нейтрофильная эластаза в хронических ранах присутствует в концентрации в 10–40 раз выше, чем в острых хирургических ранах [45]. Высокий уровень протеолитической активности может привести к продолжительной деградации эндогенных соединений, так же как и дополнительных количеств гормонов роста в хронической ране [45]. Необходимо отметить, что, когда имеет место раневая эпителизация, продукция ММР кератиноцитами прекращается. Одновременно с этим формируется десмосомальное прикрепление между кератиноцитами и базальной мембраной. Содержание ММР обычно регулируется TIMP-1 и TIMP-2 [31, 43]. Изменение концентрации TIMP в ране может быть обусловлено снижением энзиматической деструкции эндогенных и экзогенных факторов роста, присутствующих в хронической ране.

К сожалению, хронические раны редко существуют изолированно. Часто они возникают на фоне ряда других заболеваний и состояний, что значительно затрудняет их лечение. Гетерогенность пациентов с хроническими ранами обусловливает трудность проведения контролируемых клинических исследований. Несмотря на эти сложности, изучение процесса раневого заживления в настоящее время активизировалось. Углубление понимания процессов заживления острых и хронических ран, применение факторов роста, ингибиторов и активаторов энзимов вселяет надежду на успех лечения пациентов с данной патологией.

 

Литература 

1.         Bennett N.T., Schultz G.S. //Amer. J. Surg. – 1993. – V. 165. – P. 729–737. 

2.          Bennett N.T., Schultz G.S. //Amer. J. Surg. – 1993. – V. 166. – P. 74–81.

3.          Brown G.L., Nanney L.B., Griffin J. et al. //New Engl. J. Med. – 1989. – V. 321. – P. 76–79.

4.         Brown G.L., Curtsinger L., Jurkiewicz M. et al. //Plast. Reconstr. Surg. – 1991. – V. 88. – P. 189–194.

5.         Burgess L.P.A., Morin G.V., Rand M. et al. //Head Neck Surg. – 1990. – V. 116. – P. 798–802.

6.          Cooper D.M., Yu E.Z., Hennessey P. et al. //Ann. Surg. – 1994. – V. 219. – P. 688–692.

7.         Desmouliere A., Geinoz A., Gabbiani F., Gabbiani G. //J. Cell. Biol. – 1993. – V. 122. – P. 103–111.

8.         Desmouliere A., Redard M., Darby I., Gabbiani G. //Amer. J. Pathol. – 1995. – V. 146. – P. 56–66.

9.         Eaglstein W.H., Falanga V. //Surg. Clin. North Amer. – 1997. – V. 77. – P. 689–700.

10.       Ehrlich H.P. //Eye. – 1988. – V. 2. – P. 149–157.

11.       Ferguson M.W.J. Control of scarring: Proc. Meeting Wound Healing Soc. Eur. Tissue Repair Soc. – 1993. – V. 1. – P. 46.

12.       Garbin S., Pittet B., Montandon D. et al. //Wound Repair Regen. – 1996. – V. 4. – P. 244.

13.       Greenhalgh D.G. //J. Trauma. – 1996. – V. 41. – P. 159–167.

14.       Grinnell F., Ho C-H., Wisocky A.J //Invest. Dermatol. – 1992. – V. 98. – P. 410–416.

15.       Grinnell F. //J. Cell. Biol. – 1994. – V. 124. – P. 401–404.

16.       Grodahl-Hansen J., Lund L.R., Ralfkiaer F. et al. //Invest. Dermatol. – 1988. – V. 90. – P. 790–795.

17.       d`Hemecourt P.A., Smiell J.M., Karim M.R. et al. //Wounds. – 1998. – V. 10. – P. 69–75.

18.       Herndon D.N., Barrow R.E., Kunkel K.R. et al. //Ann. Surg. – 1990. – V. 212. – P. 424–429.

19.       Hunt T.K., Connolly W.B., Aronson S.B. et al. //Amer. J. Surg. – 1978. – V. 135. – P. 328–332.

20.       Kaidi A., Hendricks D., Hardesty R. The role of inflammatory cytokines in postburn contracture formation: Proc. of the Plastic Surgery Research Council, 43rd annual meeting. Loma Linda, CA. April 4–7, 1998. [Abstr.] – P. 19.

21.       Knighton D.R., Ciresi K.F., Fiegel V. et al. //Surg. Gynecol. Obstet. – 1990. – V. 170. – P. 56–60.

22.       Martin P., Hopkinson-Wooley J., McCluskey J. //Prog. Growth Factor Res. – 1992. – V. 4. – P. 25–44.

23.       Martin P. //Science. – 1997. – V. 276. – P. 75–81.

24.       Prockop D.J. //New Engl. J. Med. – 1979. – V. 301. – P. 13–23.

25.       Robbins D., Hollins R., Baxter T. Comparison of matrix metalloproteinase-2 levels in keloid and non-keloid tissue: Proc. of the Plastic Surgery Research Council, 43rd annual meeting. Loma Linda, CA. April 4–7, 1998. [Abstr.] – P. 35.

26.       Robinson J.B., Friedman R.M. //Selected Readings Plast. Surg. – 1995. – V. 8. – P. 1–36.

27.       Robson M.C., Abdullah A., Burns B.F. et al. //Wound Repair Regen. – 1994. – V. 2. – P. 177–181.

28.       Robson M.C., Burns B.F., Phillips L.G. / R.L. Ruberg, D.J. Smith (eds). Plast. Surg.: A Core Curriculum. – St. Louis: Mosby-Year Book Inc., 1994. – P. 3–30.

29.       Robson M.C., Phillips L., Thomason A. et al. //Ann. Plast. Surg. – 1992. – V. 29. – P. 193–201.

30.       Robson M.C., Phillips L., Thomason A. et al. //Lancet. – 1992. – V. 339. – P. 23–25.

31.       Robson M.C., Stenberg B.D., Heggers J.D. //Clin. Plast. Surg. – 1990. – V. 3. – P. 485–492.

32.       Robson M.C. //Surg. Clin. North Amer. – 1997. – V. 77. – P. 637–650.

33.       Robson M.C. //Wound Repair Regen. – 1997. – V. 5. – P. 12–17.

34.       Rothe M.J., Falanga V. //Clin. Dermatol. – 1992. – V. 9. – P. 553–559.

35.       Rudolph R., Ehrlich H.P., Berg V. /I.K. Cohen, R.F. Diegelmann, W.J. Lindblad (eds). Wound Healing: Biochemical & Clinical Aspects. – Philadelphia: W.B. Saunders, 1989. – P. 96–114.

36.       Sayah N., Soo C., Ting K. et al. Absence of apoptosis accounts for aberrant cellular growth in keloids: Proc. of the Plastic Surgery Research Council, 43rd annual meeting. Loma Linda, CA. April 4–7, 1998. [Abstr.] – P. 42.

37.       Steed D.L. //Surg. Clin. North Amer. – 1997. – V. 77. – P. 575–586. 

38.       Tobin G.R. /J.D. Richardson, H.C. Polk, L.M. Flint (eds). Trauma: Clinical Care and Pathophysiology. – Chicago, IL.: Yearbook Medical Publishers, 1987. – P. 213–261.

39.       Tredget E.E., Nedelec B., Scott P.G., Ghahary A. //Surg. Clin. North Amer. – 1997. – V. 77. – P. 701–730.

40. Tredget E.E., Shen Y.J., Liu G. et al. //Wound Repair Regen. – 1993. – V. 1. – P. 156.

41. Varedi M., Tredget E.E., Scott P.G. et al. //J. Invest. Dermatol. – 1995. – V. 104. – P. 118–123.

42. Wieman T.J., Smiell J.M., Su Y. //Diabetes Care. – 1998. – V. 21. – P. 822–827.

43. Woessner J.F. //FASEB J. – 1991. – V. 5. – P. 2145–2154.

44. Wysocki A.B. //J. Wound Ostomy Care Nurs. – 1996. – V. 23. – P. 283–290.

45. Yager D.R., Chen S.M., Ward S.I. et al. //Wound Repair Regen. – 1997. – V. 5. – P. 23–32.

46. Yager D.R., Zhang L-Y., Liang H-X. et al. //J. Invest. Dermatol. – 1996. – V. 107. – P. 743–748. 

Медицинские новости. – 2003. – №6. – С. 3-10.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Источник: http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=2353

Добавить комментарий!

Имя:
E-Mail:
Код:
Капотен можно ли беременным
Введите код: